Quanto influisce l’equilibrio del microbiota sull’insorgere delle malattie? Risponde il Dott. Gianluca Rizzo Biologo Nutrizionista, Dottorato in biologia e biotecnologie cellulari
Malattia di Crohn, rettocolite ulcerosa, obesità, diabete, celiachia, HIV, cancro, sclerosi multipla, autismo, aterosclerosi, psoriasi, asma, nefrolitiasi, allergie. Cosa hanno in comune queste patologie? In tutte, come in altre malattie, si assiste a un’alterazione degli equilibri microbici intestinali. Abbiamo visto finora come vi sia uno stretto legame tra il microbiota e lo stato di salute; verosimilmente molte patologie mostrano un’alterazione del pool microbico residente nell’intestino.
I meccanismi sono complessi e causa ed effetto tendono spesso a confondersi. Esiste, inoltre, una grande difficoltà insita nello studio del microbiota, che si avvale oggi di potenti tecniche molecolari ma che spesso non permette di individuare variazioni di specifici ceppi.
I microorganismi che conosciamo sono una piccolissima percentuale: la nostra incapacità di coltivare buona parte dei microbi residenti all’esterno del colon ne è la causa.
Essi vivono infatti in condizioni molto particolari come un ridotto tenore di ossigeno, consorzi con altri batteri e lieviti, substrato organico mucoso e altri elementi che rendono l’intestino una nicchia ecologica unica e irripetibile.
D’altro canto, se paragonati alle nostre cellule, i microrganismi del colon superano di 1 o 2 ordini di grandezza (10 o 100 volte, in base alle scuole di pensiero) le cellule del nostro organismo, con una eterogeneità di specie davvero elevata.
Ma se non siamo in grado di coltivarli al di fuori del nostro corpo, possiamo studiarne il microbioma: la totalità del patrimonio genetico microbico che supera il nostro di 100 volte. Fortunatamente, molti microorganismi mostrano tra loro delle funzioni intercambiabili e, anche se ciascuno di noi ha una propria impronta fecale unica, le caratteristiche funzionali dei microbi tendono a raggrupparsi in cluster che ci permettono di distinguere situazioni potenzialmente patologiche da condizioni di salute.
Di seguito, alcune condizioni patologiche che hanno mostrato risultati interessanti.
Obesità
Tra i grandi raggruppamenti di microbi del nostro microbiota intestinale possiamo annoverare due principali phyla. Si tratta dei firmicutes e dei bacterioidetes. Di solito i primi prevalgono sui secondi, ma negli individui obesi questa distanza aumenta ulteriormente.
È anche interessante notare che nel caso di riduzione del peso corporeo mediante dieta ipocalorica, che sia basata sulla riduzione dei carboidrati o dei grassi, si nota un graduale ripristino delle relative proporzioni microbiche. Sappiamo, però, che il tipo di dieta non è così indifferente se andiamo ad analizzare singoli cluster microbici.
Infatti, in individui obesi che riducono i carboidrati nella dieta si nota una riduzione di quei microbi considerati benefici, come i bifidi e i batteri saccarolitici (che degradano gli zuccheri), e un concomitante incremento dei clostridi con azione proteolitica (che degradano le proteine). Conseguentemente, anche la produzione di acidi grassi a catena corta (come acetato, propionato e butirrato) tende a ridursi, perdendo gli effetti vantaggiosi già descritti per queste molecole.
Tra le ipotesi più accreditate, sembra che la disbiosi intestinale porti alla produzione di molecole che creano un’infiammazione latente.
Questa condizione, pur non scatenando meccanismi sistemici di flogosi, attiva un meccanismo metabolico di riduzione dell’ossidazione degli acidi grassi e un aumento dell’incorporazione di questi nel tessuto adiposo.
Il meccanismo sembra in qualche modo realizzare un processo di conservazione dell’energia, confermato dal parallelismo con gli effetti dell’LPS (una molecola di origine microbica che provoca infiammazione). Si evidenzia la presenza di livelli di endotossemia più elevati in caso di disbiosi, che possono provocare infiammazione e interessamento immunitario degli organi coinvolti nel metabolismo.
Un’altra spiegazione è data dalla selezione di microrganismi in grado di aumentare la capacità estrattiva di energia dal cibo. A questi, si aggiungono molti altri eventi di deregolazione e segnalazione cellulare e tra organi (muscolo, cervello, cuore, pancreas, fegato, epitelio intestinale, tessuto adiposo). A conferma di questa teoria, alcuni batteri sono correlati a un ridotto indice di massa corporea.
Riguardo i meccanismi disbiotici correlati all’obesità, è stato notato che i bambini sottoposti ripetutamente a trattamenti antibiotici ad ampio spettro durante l’infanzia tendono a essere obesi in adolescenza. D’altro canto, il trattamento con antibiotici in zootecnia è un metodo ben riconosciuto per massimizzare la crescita di bestiami negli allevamenti, pratica a cui gli organi di controllo cercano di opporsi.
Diabete
Obesità e diabete sono due condizioni strettamente correlate, anche per quanto riguarda il microbiota i meccanismi rilevanti sono grosso modo sovrapponibili. Un’infiammazione latente, a partire da una condizione di disbiosi intestinale, arriva a fegato e pancreas generando segnali che alterano la funzionalità d’organo.
Inoltre, sappiamo già che la tolleranza glucidica è strettamente dipendente dai cibi che vengono ingeriti e che questi, nel loro schema di abitudini, portano alla selezione di ceppi specifici. La stimolazione di segnali specifici enterici porta all’aumento della lipogenesi (sintesi di acidi grassi) e alla riduzione della gluconeogenesi (sintesi di glucosio). Lo stesso network di segnali porta alla stimolazione delle cellule beta del pancreas con conseguente aumento di secrezione di insulina.
Esistono ancora molte incertezze, tra cui la comprensione ridotta del fatto che i batteri più attivi in caso di obesità, ipertensione, diabete e patologie cardiometaboliche, sono anche quelli che producono acidi grassi a catena corta. Non si comprende come mai queste sostanze, apparentemente benefiche, siano implicate in alterazioni metaboliche.
È verosimile che un’alterata permeabilità intestinale sia complice di un’alterata comunicazione tra microbiota e metabolismo energetico.
Esistono già degli studi pionieri che hanno indagato approcci personalizzati.
In futuro, potrebbero aiutarci a prevenire e gestire più efficacemente le patologie metaboliche mediante una medicina individualizzata. Infatti, mediante il monitoraggio del glucosio nel sangue, di campioni fecali e di campioni tissutali si può comprendere la reazione individuale ai cibi.
Purtroppo, però, siamo ancora lontani da una medicina personalizzata di questo tipo. Inoltre, a causa dell’invasività dell’analisi tissutale mucosale è impensabile che possa essere estesa ad ampie fasce di popolazione. Di certo, l’analisi del solo materiale fecale è attualmente insufficiente per essere rappresentativo dei vari cluster microbici intestinali.
Malattie infiammatorie croniche intestinali
Le malattie infiammatorie croniche intestinali, le cui manifestazioni più conosciute sono la malattia di Crohn e la rettocolite ulcerosa, rappresentano delle patologie con sintomatologia di organo molto simile e una spiccata infiammazione tissutale, con conseguente danno all’apparato gastrointestinale.
Attualmente non si conoscono le cause dell’insorgenza di queste malattie ma è evidente che, insieme ad aspetti di predisposizione genetica, ci sia un interessamento immunologico.
Poiché abbiamo detto che il microbiota svolge un complesso lavoro di modulazione del sistema immunitario dell’ospite, si è spesso portata avanti un’indagine sui microbi intestinali residenti per comprendere le dinamiche correlate a queste patologie.
Tra gli individui affetti da malattia di Crohn si evidenzia un’elevata variabilità genetica a carico delle regioni del DNA che codificano alcune proteine implicate nel riconoscimento antigenico. Questo potrebbe comportare un’alterata reattività verso microbi benefici e una conseguente infiammazione intestinale.
Attualmente, l’alimentazione non può curare questa classe di patologie, ma è vero che approcci dietetici specifici si sono rivelati molto efficaci per la gestione dei tipici fastidi intestinali.
È interessante notare che tali pratiche sono spesso rivolte all’individuazione dei livelli accettabili di fibre e altri carboidrati indigeribili. Mediante esclusione totale e reintroduzione graduale, si cercano di raggiungere le quantità accettabili per poter consumare alimenti vegetali senza incorrere nei disturbi intestinali debilitanti tipici di queste patologie.
Cancro
Come per obesità e diabete, e più in generale per le patologie metaboliche incluse quelle cardiocircolatorie, le alterazioni microbiche intestinali possono interagire anche con le malattie neoplastiche.
In questa sede è bene ricordare che i dati disponibili non sono ancora in grado di chiarire definitivamente se ci troviamo di fronte a un rapporto causale o all’effetto di alterazioni sistemiche che si ripercuotono anche su intestino e microbi residenti. Di certo, il filo di congiunzione tra cancro e disbiosi è dato dal comune interessamento dell’infiammazione, stress ossidativo e dell’immunità.
Non va sottovalutato che quando si parla di cancro, ci si riferisce a una classe estremamente eterogenea di patologie, non soltanto per quanto riguarda la localizzazione tissutale ma anche per le caratteristiche molto individuali dell’insorgenza delle mutazioni che portano alle alterazioni neoplastiche. I tumori possono comportarsi in modo molto diverso da una persona all’altra, anche in caso di coincidenza della localizzazione.
Ne consegue la difficoltà di identificare un approccio unico e codificato per queste patologie. È stato più volte dimostrato l’effetto di batteri benefici nella gestione di alcuni tumori, non necessariamente associati all’apparato gastro-intestinale. Favorire la funzionalità microbica intestinale ha già un potenziale interessante nella prevenzione.
La normale produzione di acidi grassi a catena corta potrebbe svolgere un effetto antineoplastico e limitare la crescita di microbi patogeni e potenzialmente promotori della produzione di sostanze cancerogene. Inoltre, un microbiota sano potrebbe degradare sostanze dannose che arrivano nell’intestino.
Esiste un settore promettente di ricerca che utilizza microorganismi con spiccata attività antineoplastica per sviluppare protocolli di terapie combinate. Purtroppo, questi batteri dalle capacità innate di riconoscimento cellule cancerose devono essere resi sicuri per l’ospite per poter essere utilizzati. L’ingegnerizzazione di probiotici, che non hanno di norma tali caratteristiche, potrebbe essere una direzione promettente per lo sviluppo di trattamenti innovativi.
Di certo, garantire un corretto equilibrio intestinale, spesso perturbato dai pesanti trattamenti antineoplastici (diarrea, perdita di peso, infezioni mucosali, ecc.) potrebbe essere già una realtà.
Ansia e depressione
Se la teoria di un continuum tra intestino e cervello è ormai evidente, non dovrebbe stupirci che il microbiota, e l’interazione con esso, abbia un ruolo anche nei casi di ansia e depressione. Il microbiota ha la capacità di modulare vari segnali destinati al cervello, tra cui alcuni neurotrasmettitori come dopamina, noradrenalina, serotonina, GABA e altri metaboliti indirettamente correlati al loro metabolismo come il triptofano, l’indolo, l’acido glutammico.
Si stima che il 90% della prodizione di serotonina sia localizzata nell’intestino. Le patologie depressive sono chiaramente derivate da alterazioni funzionali del sistema nervoso centrale. Più volte è stato evidenziato che, negli individui affetti, esiste uno sbilanciamento dei livelli di neurotrasmettitori e molti farmaci utilizzati in questo settore agiscono proprio su queste alterazioni.
Inoltre, la produzione di acidi grassi a catena corta potrebbe influire sia sui disturbi intestinali che su quelli centrali. Il microbiota potrebbe migliorare questi sbilanciamenti attraverso l’asse intestino-cervello o peggiorarli in condizioni di disbiosi. Alterazioni dell’alvo, come diarrea e costipazione, sono aspetti documentati in caso di simili disturbi.
Poiché queste patologie non hanno una diagnosi organica, anche se non siamo ancora in grado di avere interventi mirati attraverso l’azione sui microbi intestinali, lo studio delle alterazioni delle popolazioni microbiche potrebbe fornire markers specifici per la valutazione precoce.
La depressione rappresenta una delle principali cause di disabilità (40% dei casi), al quarto posto nel mondo, seguita dai disturbi d’ansia. Nei paesi sviluppati, un individuo su 50 soffre di disturbi della sfera depressiva.
La situazione peggiora nei paesi a basso introito economico. Si tratta di patologie multifattoriali che hanno sia influenze genetiche che ambientali ma che potrebbero essere efficacemente supportate attraverso l’azione neurobiologica diretta o indiretta sul microbiota, mediante l’asse intestino-cervello e l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene.
Dott. Gianluca Rizzo, Biologo Nutrizionista, Dottorato in biologia e biotecnologie cellulari
Per approfondire
- Diabetol Metab Syndr. 2020 Nov 11;12(1):98. doi: 10.1186/s13098-020-00603-6. Probiotics supplementation and insulin resistance: a systematic review
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- Front Microbiol. 2020 Nov 12;11:590370. doi: 10.3389/fmicb.2020.590370. eCollection 2020. Microbiota Transplant in the Treatment of Obesity and Diabetes: Current and Future Perspectives
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- Protein Cell. 2020 Dec 9. doi: 10.1007/s13238-020-00813-8. Unexpected guests in the tumor microenvironment: microbiome in cancer
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